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《肿瘤学年鉴》丨奈拉替尼+T-DM1在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中具备颅内活性

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2024-07-23

近日，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，IF 56.7）杂志在线发表题为“

Neratinib and Ado-Trastuzumab-Emtansine for Pre-treated and Untreated HER2-positive Breast Cancer Brain Metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium Trial 022”的文章。该研究评估了奈拉替尼联合T-DM1在HER2阳性乳腺癌脑转移（BCBM）患者中的疗效和安全性，证明了其颅内活性。

该研究是第一个将奈拉替尼与非卡培他滨药物联合使用专门针对BCBM的前瞻性试验。同时也是第一个探索T-DM1经治后再次使用包含T-DM1的组合的试验。

原文献文末获取

背景

HER2过表达的晚期乳腺癌占乳腺癌的15-20%，有更高的脑转移风险。多达一半的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者会出现脑复发，包括早期乳腺癌治疗后仅脑复发的患者。过去，对中枢神经系统（CNS）转移的治疗方案评估都是针对于有活跃CNS疾病的患者的小型研究。尽管国际上已经在努力将脑转移患者纳入临床试验，但具有高水平CNS疗效证据的方案仍然很少，其中包括三种HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂：拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼，以上都被纳入了NCCN指南，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移（BCBM）患者。尽管取得了一定进展，BCBM仍然是导致发病率和死亡率的主要原因，并且仍有巨大的未满足的临床需求。

在过去的十年中，转化乳腺癌研究联盟（TBCRC）022研究（https://ClinicalTrials.gov, NCT01494662）评估了奈拉替尼在连续队列中的CNS疗效。到目前为止，已经报告了奈拉替尼对进展性CNS疾病的CNS活性（队列1，颅内ORR=8%），在术前有限治疗（队列2），以及与卡培他滨联用时的疗效（队列3，拉帕替尼未治颅内ORR=49%，拉帕替尼经治颅内ORR33%）。尽管卡培他滨+奈拉替尼ORR有提升，但中位无进展生存期（PFS）小于6个月，并且胃肠道毒性很常见，即使使用了洛哌丁胺预防，也有约1/3的患者经历了3级腹泻。因此，需要有进一步的研究探索奈拉替尼的其他联用方案。

在为TBCRC 022的第4队列设计时，有研究表明ADC药物T-DM1有颅内活性和安全性，不同的研究报告了20-44%的颅内ORR。鉴于T-DM1有前景的疗效、有利的毒性特征，以及1期数据证实了T-DM1加奈拉替尼的安全性和初步的颅外疗效，T-DM1被选为TBCRC 022第4队列和奈拉替尼联用。此外，实验模型已经显示了奈拉替尼加T-DM1通过增加ADCs的细胞内摄取、增强有效载荷释放以及克服T-DM1的耐药性，展现出协同的抗癌活性。最后，在HER2阳性BCBM的临床前模型中，T-DM1和奈拉替尼相比单用，有更频繁和持久的颅内反应和生存期的延长。

本研究报告了TBCRC-022第4队列的结果，该队列评估了奈拉替尼加T-DM1联合治疗HER2阳性BCBM患者的疗效。

研究方法

TBCRC-022（NCT01494662）的队列 4 是一项多中心、Ⅱ期、非随机化、开放标签的临床试验，同时招募了三组BCBM患者（4A/AB/4C）。

入组的患者有 HER2 + BCBM 和至少有一个实质脑转移灶，其最长直径≥10毫米。在队列 4A 中，患者未接受过针对 CNS 的治疗（即，没有接受全脑放疗[WBRT]、立体定向放射治疗[SRS]、手术切除）。在队列 4B 和 4C 中，患者在先前接受 CNS 治疗后必须有 CNS 进展，队列4B没有接受过T-DM1治疗，队列4C接受过T-DM1治疗。

对于队列 4A-C，对于之前接受的治疗线数没有限制，除了队列 4A-C 的奈拉替尼和队列 4B 的 T-DM1 外，没有特定治疗的排除。其他纳入标准包括ECOG评分 0-2，足够的终末器官功能，心脏射血分数≥50%，在基线脑部成像前一周内没有类固醇剂量的增加，以及在入组后 4 周内少于 1 次癫痫发作。主要排除标准包括仅有软脑膜疾病（LMD）、2 级及以上慢性腹泻或活跃期肝炎。

患者接受奈拉替尼和 T-DM1 治疗：奈拉替尼以 160 毫克口服，每日一次，T-DM1 以 3.6 毫克/千克静脉注射，每 21 天一次。预防性治疗腹泻在第 1 周期中是强制性的，并根据 CONTROL 试验提供了 loperamide 和 colestipol。

主要终点是根据RANO-BM的颅内ORR。次要终点包括 CNS 体积缓解、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）、疾病进展的第一个部位、剂量调整和的毒性。

研究结果

患者基线特征

TBCRC-022 在 2018 年 11 月 7 日至 2021 年 11 月 1 日期间，分别招募了 6 名、17 名和 21 名患者进入队列 4A、4B 和 4C。参与者的特征见表 1 。

在各队列中，中位年龄为 47-51 岁，有 3 名患者记录在基线时有软脑膜疾病（LMD）。中位先前治疗线数为 2.5、1.0、3.0（范围：1-10）；11 名（25.0%）患者之前接受过拉帕替尼治疗，2 名（4.5%）患者之前接受过曲妥珠单抗衍生物治疗，没有患者之前接受过图卡替尼治疗。在队列 4B 和 4C 中，分别有 70.6% 和 47.6% 的患者接受过立体定向放射治疗（SRS），分别有 70.6% 和 52.4% 的患者接受过全脑放疗（WBRT）。

疗效和生存结局

截至2023年10月31日，参与者的中位随访时间分别为：队列4A33个月、队列4B28个月、队列4C28个月。参与者接受的中位治疗周期数为：队列4A5个周期（范围：1-15）、队列4B5个周期（范围1-67，其中1人仍在接受治疗）和队列4C6个周期（范围：1-18）。

治疗中断的原因见表2。最常见原因是CNS进展/复发（跨队列26例[59.1%]）；跨队列有5名患者（11.4%）因毒性停止治疗。

RANO-BM ORR在队列4A为33.3%（95% CI：4.3-77.7%）、队列4B为35.4%（95% CI：14.2-61.7%）和队列4C为28.6%（11.3-52.2%）。除了队列4B中的1例CR外，所有反应均为PR。此外，我们观察到4例未确认的反应（队列4A和4B各1例，队列4C 2例）。表3总结了各队列的最佳CNS缓解。除7名参与者外，其他参与者在研究中都经历了CNS肿瘤负担的减少。

在队列4A中，中位PFS为5.3个月（95% CI：4.5，NR），中位OS为30.2个月（95% CI：21.9，NR），12个月生存概率为83.0%（95% CI：58，100%）。在队列4B中，中位PFS为4.1个月（95% CI：2.7，NR），中位OS为23.3个月（95% CI：17.6，NR），12个月OS概率为87.0%（95% CI：71.0，100%）。在队列4C中，中位PFS为4.1个月（95% CI：2.7，NR），中位OS为20.9个月（95% CI：14.9，NR），12个月总生存概率为80%（95% CI：64%，100%）。

安全性及耐受性

与治疗有关的不良事件（AEs）见表4。腹泻是最常见的2级（31.8%）和3级（22.7%）不良事件，没有观察到4级腹泻。在经历3级腹泻的10名（22.7%）患者中，中位发病周期数为2（范围1-5）。其中一名患者在第2周期和第5周期经历了两次3级腹泻事件，其余9名患者记录了一次3级腹泻事件。疲劳主要是2级，有12名（27.3%）参与者报告。一名患者（2.3%）经历了4级转氨酶升高。没有报告与治疗有关的死亡。

对于奈拉替尼，有27名（61.4%）患者需要进行1次或多次停药，分布在58个周期中，其中36次（62.1%）是毒性原因。剂量暂停的中位时间为7天（范围1-21天），14名受试者（31.8%；不排除需要剂量暂停的27名患者）需要进行1次或多次剂量减少，共计17个周期。所有剂量减少都是毒性原因。

对于T-DM1，有14名（31.8%）参与者需要进行1次或多次停药，在27个周期中，其中15次（55.6%）是因为毒性。停药的中位时间为14天（范围6-21天）。有10名（22.7%）患者需要进行1次或多次剂量减少，共计14个周期，全部是因为毒性。

讨论

在TBCRC 022的队列4中，我们评估了奈拉替尼联合T-DM1在活跃的HER2阳性BCBM患者中的疗效和安全性。我们观察到奈拉替尼跨队列的颅内活性，包括未接受过放疗、重度预处理和T-DM1暴露的患者，有38.1-50.0%的患者≥6个月疾病未进展或缓解。大约1/3的参与者有部分缓解（PR），队列4B-C中有33%的人经历了≥6个月的缓解。不仅如此，长期疗效也颇具前景，≥80%的4A-4C患者OS超过12个月。然而，我们的数据也显示出这一患者群体未满足的治疗需求，跨队列观察到PFS为4.1 - 5.3个月。总体而言，该研究的结果为使用奈拉替尼的组合治疗HER2阳性BCBM患者提供了进一步的证据，并且也是第一个将奈拉替尼与非卡培他滨药物联合使用专门针对BCBM的前瞻性试验。此外，据我们所知，这是第一个探索T-DM1经治后再次使用包含T-DM1的组合的试验。

由于各试验的患者基线差异、CNS缓解定义的不同，跨试验比较存在局限性，如何理解本研究的结果与现有T-DM1在CNS疾病中的数据颇具挑战。例如，在KAMILLA试验中，使用T-DM1单药治疗的CNS-ORR为42.9%，根据RECIST标准，这个数值比我们在各队列中观察到的要高。然而，KAMILLA的CNS缓解分析是探索性的和临时的，且所有患者都是T-DM1未暴露的，CNS缓解的定义也与本研究不同。此外，由于本研究是非随机设计，我们无法确定奈拉替尼对可能观察到的T-DM1单药治疗活性有何影响。然而，值得注意的是，本研究观察到的CNS活性幅度，即使在T-DM1预处理的患者中，也远高于我们之前报告的奈拉替尼单药治疗的疗效（体积CNS ORR=8%），表明奈拉替尼可能克服了之前的T-DM1耐药性。这些观察结果与前临床模型的数据一致，表明同时使用不可逆的泛HER抑制剂可能增强受体泛素化、ADC内化和治疗效率。

本研究证明了T-DM1联合奈拉替尼治疗HER2阳性BCBM的潜力，增加了一种新的针对HER2阳性BCBM的药物联用方案。既往，HER2CLIMB试验显示了与卡培他滨-曲妥珠单抗两药联用相比，图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗三联疗法的优越性，CNS-ORR提高（47.3% vs 20%）和更长的OS（HR 0.60；中位数21.6 vs 12.5个月）。HER2CLIMB-02试验也最近报告了初步结果，证明在MBC患者中，与单独T-DM1相比，图卡替尼+T-DM1疗效有改善，包括BCBM患者（PFS 7.8vs 5.7个月）。目前，尚没有T-DM1+奈拉替尼与T-DM1+图卡替尼的比较，如果有的话就可以知道哪种对于CNS转移的患者疗效更好。

此外，ADC药物T-DXd已在BCBM中显示出一致的活性。在最近呈现的DESTINY-Breast01、02和03研究的汇总分析中，T-DXd在BCBM患者中有显著的颅内缓解，无论在试验入组时有无治疗/稳定或活跃的BCBM，CNS ORR均超过45%，并且CNS-PFS与对照药物更长。这些数据得到了DEBBRAH和TUXEDO-1研究以及真实世界研究的进一步支持。

总的来说，在本试验中的高级别不良事件很少见，只有一名患者经历了4级不良事件。尽管本研究使用了colestipol和loperamide作为初级预防，但参与者中仍有近四分之一经历了3级腹泻，与NSABP FB-10研究中看到的比率相似。这有可能是因为临床医生和参与者在周期1有停药，也可能是因为预防方案尚未在当前环境中得到充分验证。此外，3级腹泻发生在中位周期2，并在周期5中观察到，说明可能不是所有情况下早期预防都有效。腹泻的发作和促成因素也可能受到特定因素的影响，延长预防用药的时间或奈拉替尼剂量递增可能会提高耐受性。我们在周期1-4期间收集了患者报告的胃肠道症状（数据即将公布），将进一步报告生活质量（QOL）数据。

研究存在几个限制。尽管我们观察到奈拉替尼联合T-DM1有前景的活性，但由于COVID-19大流行期间试验提前关闭，我们无法完全进行预先计划的统计显著性评估。此外，由于样本量小，我们无法分析颅内缓解的潜在决定因素。而且入组患者里，没有患者之前接受过图卡替尼，很少有患者之前接受过T-DXd，限制了我们对这些能穿透CNS的药物疗效的评估。即便如此，本试验针对具有高度医疗需求、多线经治和有限治疗选择的患者群体，探索了一种新型的靶向HER2药物组合，旨在克服耐药性。本试验的结果为这一领域活性药剂的清单添砖加瓦，为那些有复发CNS进展的患者提供了另一种治疗选择。

结论

总之，我们报告了在未接受过CNS治疗或接受过神经外科手术、放疗或T-DM1预处理的患者中，奈拉替尼联合T-DM1有前景的CNS活性。持续研究能穿透CNS的分子和高效的组合对于改善这一治疗领域的结果至关重要，让患者能够获得更好的脑部疾病控制和生存，以及更好的生活质量和神经功能。此外，随着有颅内活性的用药方案的增加，去确定最佳的用药顺序是非常必要的。

撰文/编辑：Dakota Zhu

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