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2025 WCLC丨肺癌转移相关基因的临床转化研究新视角

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2025-09-07

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2025世界肺癌大会（WCLC）于今年9月6-9日在西班牙巴塞罗那召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC将汇聚世界各地的医学专家和科学家，共同探讨肺癌筛查及早期发现、多学科护理、临床实验进展等多个热门领域的前沿进展和重磅研究，推动学科的蓬勃发展。CCMTV特此整理中国学者在肿瘤生物学领域的部分研究摘要，以飨读者。

题目

转移性器官向性与大规模配对原发性肺癌和转移的基因组进化

作者

唐文芳

南方医科大学广东省人民医院（广东省医学科学院）广东省肺癌研究所

摘要

简介：转移是肺癌患者死亡的主要原因，但我们对不同转移部位的基因组决定因素和进化的了解仍然有限。

方法：我们综合分析了217例非小细胞肺癌（NSCLC）患者538个配对原发性和转移性肿瘤的全外显子组测序数据，包括脑（BM，n=70）、远处颅外（ExM，n=56）和淋巴结（LNM，n=195）转移（图 A）。此外，我们从TRACERx 421队列中检索了128名患有早期肺癌的患者作为非转移性对照组（ES_P）。探讨了不同转移位点之间的基因组驱动因素和进化轨迹。

结果：总体而言，BMs的突变负荷高于ExM（P=0.014）和LNM队列（P=0.0016），而ExM和LNM队列之间的突变负荷相当。在相应的配对原发肿瘤中观察到类似的模式（图B）。尽管配对原发肿瘤和转移瘤之间的驱动基因组改变高度一致，但与早期原发肿瘤和颅外和淋巴结转移的原发肿瘤相比，几个驱动基因（包括PTPRD、FAT1、ARID1A和CDK12）在脑转移性原发肿瘤中更频繁地发生突变（图C）。值得注意的是，这些基因在原发性肿瘤中处于强正选择状态（图D）。出乎意料的是，我们发现BM通过杂合性（LOH）的特异性丧失而频繁地失去早期驱动突变（图E-F）。这表明在BM启动期间也运行了更高水平的纯化选择。此外，多克隆接种在LNM（44.1%，195人中有86人）和ExM队列（37.5%，56人中有21人）中很常见，但在BM（20%，70人中有14人）中相对罕见，这表明脑转移经历了更严格的选择（图G-H）。

结论：我们的系统分析揭示了肺癌中 BM 和 ExM/LNM 之间不同的进化轨迹，表明脑转移趋向性的驱动因素已经存在于原发肿瘤中，而不是在转移扩散过程中获得。此外，本研究还提供了候选嗜脑性转移驱动因素的纲要，用于这种致命疾病状况的潜在早期预测和干预。

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