CCMTV临床频道 - 荟萃名家聚焦临床

宋国红教授：锦上添花，Dato-DXd为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗再添新策

CCMTV肿瘤频道 2015次浏览

2025-10-14

前言

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%¹。目前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案²。接受CDK4/6i治疗后，约20%的患者发生原发性耐药³，而其余患者通常会在CDK4/6i一线治疗24–28个月后出现继发性耐药⁴；目前对于CDK4/6i治疗后耐药的患者尚缺乏标准的治疗策略。近年来，靶向HER2、TROP2等新型抗体药物偶联物（ADC）的出现，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗契机。

2025年8月22日，靶向TROP2的德达博妥单抗（Dato-DXd）经国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗，且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的HR+/HER2-（IHC0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者⁵，为CDK4/6i治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群增添了新的治疗选择。在此背景下，CCMTV特邀北京大学肿瘤医院宋国红教授，就Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌领域的关键研究及未来应用前景进行深度解读。现将相关要点整理如下，以飨读者。

III期TROPION-Breast01揭秘：Dato-DXd显著改善HR+/HER2-患者长期生存

作为一款靶向TROP2的ADC，Dato-DXd凭借其差异化的分子设计与临床优势，在内分泌耐药后的HR+/HER2-乳腺癌治疗中展现出显著潜力。Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与高效拓扑异构酶I抑制剂（DXd）通过可裂解的稳定四肽连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）约为4，兼具靶向性和强效杀伤作用^6,7。

本次Dato-DXd在中国的获批，源于其关键的III期TROPION-Breast01研究⁸结果。该研究是一项全球性、随机、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）在既往接受过1～2线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。主要研究终点为经盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的PFS以及OS。该研究采用双终点设计，其意义在于：只要在PFS或OS中任一达到统计学阳性结果，即为研究取得成功。

图1. TROPION-Breast01研究设计

2023年ESMO年会上公布了TROPION-Breast01研究的初步研究结果⁹，中位随访时间10.8个月，BICR评估的mPFS分别为6.9个月和4.9个月（HR=0.63，95% CI 0.52-0.76；P<0.0001），降低37%的疾病进展和死亡风险；各亚组与总人群显示出一致的PFS获益。OS数据尚未成熟，但观察到Dato-DXd组已呈现出获益趋势（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）。安全性方面，Dato-DXd表现出良好且可控的安全性，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级。值得注意的是，与ICC组相比，接受Dato-DXd治疗的患者≥3级TRAEs发生率显著降低（20.8% vs. 44.7%），导致剂量减少（21% vs. 30%）或中断（12% vs. 25%）的TRAEs发生率更低；3~4级中性粒细胞减少的发生率下降尤为显著（1% vs. 31%）。

图2. TROPION-Breast 01研究BICR评估的PFS

2025 ESMO Virtual Plenary（虚拟全体会议）公布了TROPION-Breast01研究最终OS分析数据¹⁰。中位随访22.8个月，Dato-DXd组与ICC组OS未达到统计学意义。考虑到该研究结果可能受到后续ADC治疗和交叉的影响（后续ADC治疗：Dato-DXd组 12% vs. ICC组 24%），因此，进行了OS敏感性分析，调整后Dato-DXd组与ICC组OS分别为19.1个月和17.5个月，HR为0.86，进一步证实了Dato-DXd治疗的生存获益。安全性结果与既往公布数据一致。

图3. TROPION-Breast 01研究OS敏感性分析数据

2024 ESMO ASIA大会公布了TROPION-Breast01研究的中国亚组数据¹¹，Dato-DXd在中国患者中展现出较全球人群更优的疗效与安全性。共计纳入83例中国患者，其中Dato-DXd组为44例，结果显示，Dato-DXd组中位PFS为8.1个月，是ICC组的近2倍（8.1 vs. 4.2个月，HR=0.54，P=0.0329），疾病进展或死亡风险降低46%。安全性方面，Dato-DXd治疗中国患者安全性整体可控，与全球人群保持一致。Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不足ICC组一半（27.3% vs. 55.6%），没有患者因Dato-DXd导致停药。

图4. TROPION-Breast 01研究中国队列的PFS数据

基于TROPION-Breast01研究的优异结果，Dato-DXd已在美国、日本及欧盟等地陆续获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗，并成功被纳入《2025 CSCO乳腺癌诊疗指南》¹²、2025 NCCN乳腺癌指南¹³及最新发布的ESMO指南¹⁴，为该领域治疗提供了重要循证依据。2025年8月22日，NMPA也正式批准Dato-DXd在国内上市，期待Dato-DXd能够为更多乳腺癌患者带来生存获益，进一步推动临床诊疗实践的规范化发展。

图5. 国内外乳腺癌领域相关指南对Dato-DXd的推荐

治疗序列添新解：Dato-DXd嵌入HR+/HER2-晚期乳腺癌核心路径

当前HR+/HER2-患者CDK4/6i耐药后的治疗策略正处于快速发展阶段，尚缺乏统一标准。既往研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路相关基因改变与CDK4/6i耐药密切相关¹⁵。针对该通路，国内已有多款药物获批并进入临床应用：如AKT抑制剂卡匹色替、mTOR抑制剂依维莫司等，其核心III期CAPItello-291研究¹⁶和BOLERO-2研究¹⁷结果显示，中位PFS约7~8个月。对于既往内分泌敏感的患者，MAINTAIN研究¹⁸和postMONARCH研究¹⁹结果显示，跨线CDK4/6i治疗仍具有一定价值，中位PFS约5~6个月。对于伴ESR1突变的患者，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）也具有一定的应用前景：III期EMERALD研究²⁰结果显示，相较于与标准内分泌治疗，艾拉司群单药治疗显著改善了患者的中位PFS（2.79个月 vs. 1.91个月，HR=0.697，P=0.0018）。

在靶向治疗之外，新型ADC药物也成为该人群的重要治疗选择。在靶向HER2的诸多ADC中，德曲妥珠单抗（T-DXd）处于领先地位。DESTINY-Breast04研究²¹率先证实T-DXd可显著改善HR+/HER2-人群的长期生存（PFS：10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，P＜0.001，OS：23.9个月 vs. 17.5个月，HR=0.64，P=0.003）；DESTINY-Breast06研究²²探索了T-DXd在更前线人群、HER2更低表达人群中的应用价值，进一步验证了T-DXd的疗效与安全性（HER2 low PFS：13.2个月 vs. 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001），HER2超低表达患者的PFS获益（13.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.78）与HER2低表达人群一致。此外，维迪西妥单抗、瑞康曲妥珠单抗等新型抗HER2 ADC已陆续开展针对HER2低表达患者的临床研究，有望在未来为临床治疗提供更多样化的选择。

在靶向TROP2的几款ADC中，戈沙妥珠单抗（SG）获批最早，Dato-DXd紧随其后。III期TROPiCS-02研究²³显示，SG较化疗显著延长了PFS（5.5个月 vs. 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）和OS（14.4个月 vs. 11.2个月，HR=0.7，P=0.02）；Ⅲ期TROPION-Breast01研究结果也证实Dato-DXd较化疗显著延长了患者的PFS（6.9个月 vs. 4.9个月，HR=0.63，P＜0.0001）。值得注意的是，两项研究在入组人群上有所差异，SG针对的是2~4线化疗后的患者，而Dato-DXd针对的是1~2线化疗后的患者，因此，两款药物获批的适应证也有所不同，无法简单地进行数据对比。另一款TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264）目前仅有I/II期研究²⁴数据，III期研究数据仍待后续披露。除了HER2和TROP2外，更多新靶点的ADC正在HR+/HER2-乳腺癌领域进行探索，未来有望进一步拓展治疗边界。

Dato-DXd的获批为国内既往接受过内分泌治疗、1~2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择；在一些特定人群中，其治疗优势更为显著，应用价值也进一步凸显。前期数据提示，在亚洲人群、HER2 IHC 0（无膜染色）人群中，Dato-DXd的疗效优势更为显著（亚洲人群：8.1个月 vs. 6.9个月；HER2 IHC 0：7.1个月 vs. 5.7个月），尤其是当前尚缺乏HER2 ADC在IHC 0人群中的III期研究数据，因此TROP2 ADC更具治疗优势。在安全性方面，Dato-DXd 3~4级中性粒细胞减少的发生率比对照组显著降低了30倍（1% vs. 31%），因此，对于当前血象较低或前期药物治疗后骨髓抑制较为严重的人群，可优先考虑应用Dato-DXd，以避免严重血液学毒性风险。此外，已有数据初步证实Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌脑转移患者中的治疗潜力，对于基线存在脑转移的患者，Dato-DXd组中位PFS为5.6个月，较ICC组的4.4个月更长（HR=0.73），同时显示出可控的安全性。值得注意的是，TROP2在乳腺癌患者中广泛表达，约80%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在TROP2表达²⁵，当前临床指南等均未推荐根据TROP2表达情况进行治疗分层，相较于PAM通路抑制剂、SERD等需根据基因/突变检测进行治疗推荐的药物，Dato-DXd的适用人群覆盖面更广。

当前，Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌患者的应用优势已得到有效验证，期待未来能为HR+/HER2-乳腺癌患者带来更长的生存获益。

专家简介

宋国红教授

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师，科副主任，内科教研室副主任，博士学位，博士生导师
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
北京抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

专家点评

Dato-DXd是基于DXd平台研发并成功上市的第二款药物，在T-DXd获临床批准并取得确切疗效的基础上，Dato-DXd也不甘逊色，在乳腺癌治疗中展现出差异化优势：通过优化药物抗体比（DAR），Dato-DXd在保持高疗效的前提下降低对正常细胞的损伤，实现了有效性与安全性的平衡；每三周一次的输注方案，相较于其他TROP2 ADC更为频繁的给药模式，也提升了患者长期用药的依从性。基于其结构优势，我们看到Dato-DXd显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS达6.9个月，降低37%的疾病进展和死亡风险；整体安全性良好，对于治疗后常见的骨髓毒性，Dato-DXd优势较为显著，3~4级中性粒细胞减少的发生率仅1%。虽然受后续ADC治疗与交叉影响，OS分析未达到统计学意义，但敏感性分析结果验证了其长期生存获益。值得一提的是，在亚洲人群、HER2 IHC0人群、易发生骨髓抑制人群以及合并脑转移人群中，Dato-DXd均展现出一致且有临床意义的疗效和可控的安全性。此外，与靶向治疗药物需要依赖基因检测结果、HER2 ADC需进行HER2表达检测有所不同，TROP2 ADC在乳腺癌人群广泛表达，且无需进行表达水平筛选即可用药，降低了应用门槛，提升了可及性。

Dato-DXd的获批不仅为国内患者带来了全新的治疗机遇，也标志着我国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗正加速走向精准化与多元化。通过对既往多种靶向药物及ADC药物临床研究的广泛梳理，已成功擘画出一幅HR+/HER2-晚期治疗蓝图：T-DXd可用于内分泌治疗后、化疗前患者；Dato-DXd可用于内分泌治疗失败且接受过1-2线化疗的患者；SG更多应用于晚期多线化疗后；而其他靶向药物则更多基于基因检测结果进行合理的临床治疗推荐。当然，针对同一靶点、同一药物载荷的不同药物序贯应用可能存在的耐药问题也有待未来进一步研究；未来，随着更多临床证据积累和联合策略探索，Dato-DXd有望在改善乳腺癌患者长期生存、推动治疗模式变革中发挥更大作用。

参考文献

1. Harbeck N, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):66.

2. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等. 中华肿瘤杂志,2023,45(12):1003-1017.

3. Kong T, et al. Mol Cancer Ther. 2019 Nov;18(11):2158-2170.

4. Papadimitriou MC, et al. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2022 Dec;1869(12):119346.

5. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250822150653144.html

6. Jiang Y, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2024, 17(5):652.

7. Jiang K, et al. Transl Breast Cancer Res. 2025, 6:9.

8. Bardia A, et al. Future Oncol. 2024 Mar;20(8):423-436.

9. Bardia A,et al. 2023 ESMO LBA11.

10. Pistilli, B. et al. Annals of Oncology, Volume 36, Issue 3, 348-350.

11. Shusen Wang，et al. 2024 ESMO Asia. 38MO

12. 2025 CSCO乳腺癌诊疗指南.

13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 4.2025.

14. HR+/HER2- MBC Progressive Disease Not Candidate for Endocrine Therapy ± Targeted Therapy | ESMO

15. Wu S, et al. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241282499.

16. TURNER N C, et al. N Engl J Med, 2023, 388(22): 2058-2070.

17. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84.

18. KALINSKY K, et al. J Clin Oncol, 2023, 41(24): 4004-4013.

19. KALINSKY K, et al. J Clin Oncol, 2024, 42(17_suppl): LBA1001.

20. BARDIA A, et al. Cancer Res, 2023, 83(5_Supplement): GS3-1.

21. Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.

22. CURIGLIANO G, et al. J Clin Oncol, 2024, 42(17_suppl): LBA1000.

23. Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3365-3376.

24. Ouyang Q, et al. 2023 ESMO 380MO.

25. Nelson BE, et al. Annu Rev Med. 2024 Jan 29;75:31-48.

仅供医疗卫生专业人士学术交流使用

CN-20251013-00002

发送