EGFR基因相关进展

过去的二十年，是靶向治疗飞速发展的二十年。从最初对EGFR扩增或过表达的探索，到如今精准锁定敏感突变，学界对EGFR突变谱系的理解日益深化。如今，已能将EGFR突变总体划分为四大类：第一类为敏感突变，包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变及L861Q突变；第二类为20号外显子T790M突变，是第一代EGFR-TKI最重要的获得性耐药突变；第三类为20号外显子插入突变，其亚型繁多，曾长期被视为难治性突变；第四类则为PACC突变，其药物结合域狭窄，传统治疗手段疗效欠佳。

同时，EGFR‑TKI 类药物的研发经历了从以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的第一代，到达克替尼、阿法替尼为代表的第二代，再到奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、利厄替尼、贝福替尼等为代表的第三代的清晰代际演进。以下按治疗阶段分述关键进展。

Ø新辅助治疗：NeoADAURA研究显示，奥希替尼新辅助治疗能显著提升主要病理缓解（MPR）率，尽管病理学完全缓解（pCR）率不高（奥希替尼单药组9%，联合化疗组4%），但展现了良好的应用前景。

Ø辅助治疗：ADAURA研究的长期随访数据更新，5年总生存期（OS）数据夯实了奥希替尼作为ⅠB-ⅢA期EGFR突变患者术后辅助治疗“金标准”的地位，显著提升5年生存率。

Ø一线治疗：晚期一线治疗是EGFR突变晚期非小细胞肺癌的核心战场。

²FLAURA2研究证实，奥希替尼联合化疗一线治疗，相比奥希替尼单药，中位无进展生存期（PFS）从16.7个月延长至25.5个月，中位OS从37.6个月提升至47.5个月，疾病进展风险降低38%，死亡风险降低23%。亚组分析显示，联合治疗均有一致PFS获益。

²MARIPOSA研究显示，在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼（三代TKI），相比奥希替尼单药，显示出OS改善：联合组中位OS尚未达到，奥希替尼组为36.7个月，死亡风险降低25%，预计延长生存超过1年，成为首个在OS上超越奥希替尼单药的方案。

²Iza-bren（BL-B01D1）联合奥希替尼II期研究：Iza-bren是一种EGFRxHER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）。在154例患者中，2.5mg/kg剂量的ORR达100%，确认ORR为95%；12个月PFS率达92.1%，OS率达94.8%，展现出极高的抗肿瘤活性。

Ø后线治疗：

²抗体药物偶联物（ADC）：OptiTROP-Lung04研究显示，对于EGFR-TKI经治患者，芦康沙妥珠单抗相比铂类化疗，中位PFS显著延长（8.3 vs. 4.3个月），中位OS尚未达到，而化疗组为17.4个月，死亡风险降低40%。

²双特异性抗体：HARMONi研究评估了依沃西单抗联合化疗用于三代EGFR-TKI耐药患者，联合组中位PFS为6.8个月，优于化疗组的4.4个月；中位OS为16.8 vs. 14.0个月，北美人群OS获益更显著。所有预设亚组（包括脑转移）均观察到获益。

EGFR-TKI耐药机制与应对策略

中国学者在EGFR-TKI耐药机制研究及干预策略领域开展了大量工作。以旁路激活机制为例，针对MET基因扩增等耐药通路，我国自主研发的多种MET抑制剂，如伯瑞替尼、赛沃替尼等，已完成了一系列高质量临床研究。近期发表的SACHI研究，是首个证实MET抑制剂联合EGFR-TKI在MET扩增耐药人群中显著改善无进展生存期的随机Ⅲ期研究。

此外，针对耐药机制尚未明确的患者群体，我国学者亦探索出多种创新治疗策略，包括PD-1/VEGF双特异性抗体、四药联合方案，以及TROP2靶向抗体药物偶联物芦康沙妥珠单抗等。这些研究不仅为中国患者提供了重要的治疗选择，并发表于国际顶级学术期刊，成为改变全球耐药治疗格局的标志性工作。

基于中国学者在这一领域的系统性贡献，夏旸教授团队在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表综述，描绘了EGFR-TKI耐药研究的现有格局与未来发展趋势。当前耐药应对策略正在实现从“被动克服”向“主动预防”的历史性转变。在后线治疗中逐渐有了更加丰富的选择，如MET抑制剂、双特异性抗体、ADC药物；在前线，也有主动预防耐药这样的一些思路。例如，三代EGFR-TKI联合化疗、EGFR/c-MET双特异性抗体联合EGFR-TKI等方案。

EGFR突变非小细胞肺癌治疗瓶颈与未来方向

历经二十年发展，EGFR突变非小细胞肺癌已拥有日益丰富且高效的治疗选择。然而，如何突破现有生存瓶颈，仍是学术界高度关注的重大科学问题。

一是，第三代EGFR-TKI已成为一线治疗主流，如何深入解析其耐药机制是亟需突破的核心问题。目前我们对耐药的理解多停留在基因组层面，但转录组学、蛋白质翻译后修饰及肿瘤微环境等因素是否驱动耐药，仍需进一步厘清。

二是，如何进一步提升一线EGFR-TKI疗效。联合化疗或双特异性抗体带来生存的同时也伴随毒性增加。FLAURA2研究显示，奥希替尼联合化疗将中位PFS从16.7个月延长至25.5个月，中位OS从37.6个月提升至47.5个月。MARIPOSA研究则表明，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗相比奥希替尼单药显著改善OS，联合组中位OS尚未达到，奥希替尼组为36.7个月，死亡风险降低25%，成为首个在OS上超越奥希替尼单药的方案。

三是，探索更优的一线联合策略。新型药物层出不穷，如EGFRxHER3双抗ADC Iza-bren联合奥希替尼在II期研究中ORR高达95%，12个月PFS率达92.1%。

此外，EGFR PROTAC等新技术及AI驱动的结构生物学正加速新药研发与筛选，如何精准定位这些药物在一线和耐药后治疗中的角色，是未来重要方向。

未来应聚焦于两大方向：一是精准识别标准治疗疗效欠佳的患者，实施联合化疗或双抗等升级策略；二是借助AI加速新药研发，开发更高效、低毒的精准药物，推动患者中位生存期从FLAURA研究的36个月向45个月乃至更长迈进。