PD-L1阴性人群治疗格局的新突破

ASCENT-03研究：该研究在ESMO大会发表并同步全文发表于《新英格兰医学杂志》。研究针对既往接受过或不适合PD-1抑制剂治疗的晚期TNBC患者，无论PD-L1状态，比较了戈沙妥珠单抗（SG）与医生选择的化疗。其主要终点无进展生存期（PFS）结果显示，SG组中位PFS为9.6个月，较对照组显著延长，疾病进展或死亡风险降低43%（HR=0.57）。尤其值得注意的是，SG不仅改善了前线PFS（PFS1），也显著延长了后线治疗失败时间（PFS2），较对照组延长4.3个月。此外，SG组的持续缓解时间（DoR）较对照组延长5个月。由于对照组中有82%的患者在进展后交叉使用了SG，目前总生存期（OS）数据尚未成熟。

TROPION-Breast02研究：该研究同样聚焦于PD-L1阴性人群，评估了Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）的疗效，并预设了由独立评审委员会评估的PFS和OS双重主要终点。结果显示，Dato-DXd组PFS接近对照组的两倍，中位OS达到23.8个月，与KEYNOTE-355研究中PD-L1阳性人群接受化疗联合免疫治疗的中位OS（23.6个月）相近。这标志着对于既往预后较差的PD-L1阴性人群，一线使用TROP-2 ADC药物可使其生存获益接近PD-L1阳性人群的历史水平，是一项重要突破。在安全性方面，尽管Dato-DXd组治疗暴露时间更长，但其≥3级不良事件发生率与化疗组无显著差异，主要毒性为干眼症和口腔粘膜炎，整体耐受性可控。

横向对比与临床启示：ASCENT-03与TROPION-Breast02两项研究设计相近，PFS的风险比均接近0.6，且ADC组的DoR均较化疗组延长约5个月。主要区别在于Dato-DXd研究未对无病间期（DFI）作严格限制，且采用不允许交叉的设计，因而同时获得PFS与OS阳性结果；而ASCENT-03研究因允许交叉，虽OS数据尚未成熟，但对照组交叉后接受SG治疗仍显示生存获益。未来临床实践中，若两种药物均可用，需结合患者年龄、DFI时间、PD-1表达状态及既往治疗史进行优选，其中DFI＜12个月是ADC药物的优势人群。

ADC联合方案及国产药物探索

BEGONIA研究：该研究探索了Dato-DXd联合德瓦鲁单抗用于晚期TNBC一线治疗，队列7中近90%为PD-L1阴性患者。中位随访近3年时，联合方案中位PFS达14个月，中位DoR为16.7个月，提示ADC联合免疫治疗可能突破PD-L1表达状态对疗效的限制。

国产ADC药物SKB264：其单药一线治疗晚期TNBC的初步研究显示，无论PD-L1状态，客观缓解率（ORR）达70%，中位PFS为13个月。

未来，对于既往接受过含PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗复发的人群，一线选择ADC单药抑或ADC联合免疫治疗，仍需更多循证医学证据，并需综合肿瘤微环境特征、安全性及长期随访结果进行考量。

其他治疗策略进展

BRCA胚系突变人群的治疗进展：除ADC药物外，2025年基于中国FABULOUS研究，氟唑帕利联合阿帕替尼在BRCA胚系突变人群中也显示突出疗效。最新发表于《柳叶刀·肿瘤学》的数据显示，该联合方案在三阴性乳腺癌一线治疗中PFS达11.1个月，为这类患者提供了新的治疗选择。

AKT抑制剂探索：CAPItello-290研究评估了AKT抑制剂联合紫杉醇周疗用于晚期TNBC一线治疗。尽管主要终点OS在全人群及PI3K/AKT通路活化人群中均为阴性结果，但在该通路活化人群（包括中国亚组）中观察到了PFS的改善。这提示PI3K/AKT通路在不同乳腺癌亚型中的驱动作用可能存在差异，晚期TNBC的分子网络更为复杂，未来精准靶向治疗的成功有赖于更精细的患者分层与临床试验设计。

免疫治疗的持续优化：双特异性抗体依沃西单抗（PD-1/VEGF）在晚期非小细胞肺癌中已显示出超越传统PD-1抑制剂的潜力。其在TNBC领域的更新数据显示，依沃西单抗联合白蛋白紫杉醇可提高ORR与PFS，且疗效不受PD-L1表达限制。未来在免疫治疗时代，ADC与免疫治疗的协同作用及治疗顺序仍需深入探索，尤其是对于既往接受过PD-1治疗复发的人群，是强化ADC还是采用双特异性抗体，值得进一步研究。

综上，以靶向TROP-2 ADC为代表的一系列研究，正在重塑晚期三阴性乳腺癌的治疗格局。对于PD-L1阴性人群，一线推荐使用靶向TROP-2 ADC；PD-L1阳性人群则可能从ADC联合免疫治疗中获益。在BRCA胚系突变人群中，中国原研PARP抑制剂联合方案为国际治疗增添了新选择。同时，免疫治疗仍在不断优化，新靶点与新组合的探索将持续推进。晚期三阴性乳腺癌已逐步从“高危难治”转变为“可治可控”，治疗策略日益丰富，患者生存不断延长。